Меню

Таргетная терапия

В последнюю четверть ХХ века в химиотерапию злокачественных опухолей вошли очень эффективные препараты широкого спектра действия: противоопухолевые антибиотики, таксаны, платиновые производные и другие алкилирующие агенты, антигормональные средства и др. Новый век дал лекарственной терапии злокачественных новообразований новый импульс с появлением так называемой «таргетной терапии» (от английского target – цель или мишень), чем подчёркивается их чёткая направленность на решение конкретной терапевтической задачи.

препараты для лечения онкологии

В большинстве случаев подбор лекарственного лечения эмпирический, что означает «чувственно воспринимаемый». Это не следует понимать буквально, ибо эмпирический метод предполагает научное подтверждение и обязательное практическое воспроизведение. Подбор препаратов базируется на общих характеристиках: нозологических – первично пораженный злокачественной опухолью орган, морфологических –  клеточная структура опухоли, а при раке молочной железы определяется и чувствительность к определённым гормонам. Отчасти, так формируется представление о биологическом «портрете» опухоли. Например, определение в опухоли молочной железы уровня рецепторов, реагирующих на женские половые гормоны, с последующим назначением антигормонов — в данном случае и есть таргетное лечение.

Тем не менее, таргетной терапией в онкологии обозначается качественно иной уровень, когда в конкретной опухоли находят микроскопическую «цель», воздействие на которую приводит к гибели опухолевой клетки.

Аналогично жизненной ситуации, когда на просёлочной дороге в лобовое стекло машины ударяют камни из-под колёс переднего авто, что стекло переносит без последствий. Но крошечный камешек, почти незаметный, проносится по касательной, и стекло разлетается мелкими осколочками. Говорят, что камень попал в точку кристаллизации. Так и таргетный препарат тоже нацелен на свою биохимическую точку кристаллизации, воздействие на которую убивает клетку опухоли.

Запись на консультацию круглосуточно

Что выбрано «мишенью» таргетной терапии

В качестве мишени противоопухолевой терапии выбрали сигнальные пути внутри клетки. На наружной мембране клетки находятся специальные структуры – рецепторы, отлавливающие в межклеточной жидкости необходимые для жизни клетки вещества. Каждый рецептор нацелен на определённый «продукт» — гормон, фактор роста, цитокин — и на другие не реагирует. Поймав свой «продукт», рецептор сцепляется с ним (как ключ с замком) и внутрь клетки передаёт не «добычу», а информацию определённым сигнальным белкам о необходимости сделать или синтезировать конкретный фактор. По полученным извне сигналам клетка живёт, делится и умирает, синтезируя для определённого момента своей жизни всё необходимое из молекул, полученных из омывающей её жидкости.

Сигналы внутри клетки передаются не одной биохимической реакцией, а целыми цепями, каскадами реакций, которые называются «сигнальные пути». Сигнальных путей множество, они пересекаются и переплетаются между собой. Существует множество альтернативных дублирующих путей, позволяющих клетке выживать, а не гибнуть от кратковременного дефицита какого-то фактора в цепочке реакций. По сигнальным путям, как по проводам, бегут сигналы к ядру клетки, где происходит процесс её деления.

Таргетный препарат мешает осуществиться какой-то одной реакции, и вся хитроумно сплетённая связь рушится,  опухолевая клетка сбивается с жизненного пути и погибает. Но поскольку возможны обходные альтернативы, эффект от воздействия определяется и наличием обходной дороги.         

У опухолевой клетки собственный путь, отличный от жизненного пути здоровой клетки, и её сигнальные пути парадоксальны. Они нацеливают клетку на избыточный рост, неуправляемое и бесконечное деление, отрыв от основного массива материнской опухоли и лёгкое внедрение в чужеродную ей ткань будущим метастазом. За такое переформатирование сигнальных путей отвечают гены, вернее, мутации генов. Будем надеяться, что со временем учеными будут идентифицированы гены, и запущенные ими белки, отвечающие за нарушенные сигнальные пути, что позволит применить еще более целенаправленный подход, чем даже современные таргетные препараты, и воздействовать сразу на несколько путей.  

Запись на консультацию круглосуточно

таргетная терапия в лечении рака

Какие «мишени» уже открыты

В самом начале сигнального пути любых клеток, включая опухолевые, находятся различные  рецепторы тирозинкиназы, в число которых входит 60 разнообразных видов, реагирующих на вырабатывающиеся организмом факторы роста. Каждый из рецепторов считает нужным сцепиться с циркулирующим во внеклеточной жидкости фактором роста, что приводит к стимуляции сигнальных путей, запускающих деление клетки. Рецепторы можно подавить, что приостановит передачу сигнала внутрь клетки и активации сигнального пути не произойдёт. Для этого в частности используются моноклональные антитела (МАБ), связывающиеся либо с самим фактором роста, либо с клеточным рецептором.

Есть другая возможность: связаться с киназой или другими компонентами биохимической реакции, «включающими» сигнальный путь. Блокируют такие рецепторы препараты  из группы «ингибиторы тирозинкиназных рецепторов», одним из первых представителей которой стал иматиниб (Гливек™). Препарат подавляет рецепторы c-KIT, PDGFR и Bcr-Abl. Злокачественные опухоли стромы желудочно-кишечного тракта, сокращённо GIST, имеют мутировавший рецептор c-KIT,  отвечающий за жизнедеятельность опухоли. Иматиниб блокирует рецептор c-KIT, в результате чего опухолевая клетка гибнет. До появления иматиниба средняя продолжительность жизни больного с GIST не превышала 15 месяцев, сегодня около 75% больных живут больше двух лет.

Что интересно, клетки меланомы и мелкоклеточного рака лёгкого тоже продуцируют избыточное число рецепторов с-KIT, но на иматиниб не реагируют, вероятно, механизм передачи сигнала внутрь клетки не похож на таковой при GIST. Созданы лекарства, блокирующие тирозинкиназные рецепторы из семейства, реагирующего на эпидермальный фактор роста (EGF). При немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) гефитиниб (Иресса™) и эрлотиниб (Тарцева™) блокируют EGF-рецепторы. 

Необычна история гефитиниба — он появился раньше, чем смогли объяснить его механизм действия и выявили группу опухолей, чувствительных к нему.

Запись на консультацию круглосуточно

Изначально гефитиниб планировали применять у всех больных с немелкоклеточным раком лёгкого. В клинических испытаниях, проходивших в научных центрах по всему миру, выявили группу больных, абсолютно не реагировавших на терапию. Когда проанализировали клинические неудачи, оказалось, что в группе большую часть составляли никогда не курившие женщины азиатского происхождения, что для рака лёгкого совсем не характерно. При изучении опухолей этих женщин оказалось, что у них не было мутации в рецепторе эпидермального фактора роста. И с того времени всех больных раком лёгкого стали проверять на наличие EGF-рецепторов, а в опухолях других локализаций стали искать рецепторные особенности. Это и подтолкнуло науку к развитию таргетной терапии.

Передачу сигнала прерывают не только блокировкой киназных рецепторов, но и нарушением их синтеза при помощи олигонуклеотидов. Из нуклеотидов строятся ДНК и РНК, цепочка из полутора десятков нуклеотидов называется олигонуклеотид. Такая искусственно синтезированная, очень похожая на естественную, цепочка нарушает синтез белка. Поэтому «обманную» терапию назвали «антисмысловой». Уже научились прерывать синтез некоторых сигнальных белков.

К смерти любого органа и ткани может привести нарушение кровоснабжения. Опухоль требует повышенного питания, поэтому её кровеносная сеть значительно развита. Рост новых сосудов начинается при присоединении ростового фактора эндотелия сосудов (VEGF) к соответствующему рецептору на поверхности клетки. Антитело бевацизумаб (Авастин) соединяется с VEGF, не подпуская его к рецептору, а процесс называется «ингибирование ангиогенеза» – прекращение появления новых сосудов.

Сегодня все пациенты с немелкоклеточным раком легкого должны проверяться на мутацию генов VEGF, EGF, ALK. Рак толстой кишки обязательно проверяют на активацию онкогена RAS, существенно влияющего на злокачественный рост. Для разных вариантов рака почки используют ингибиторы VEGF и EGF и белка mTOR. При раке молочной железы ищут нарушения HER2. При наличии этих вариаций предлагается таргетная терапия.

таргетная терапия

Осложнения таргетной терапии

Как и большинство противоопухолевых средств, таргетные препараты далеко не безобидны, осложнения весьма выражены и часто практически неизбежны. Таргетные проблемы создают сложности и пациенту, и врачу, большинство требует системной подготовки пациента – премедикации. Некоторые осложнения неизбежны, необходимо владеть достаточными для проведения таргетного лечения клиническими навыками. 

Для проведения лечения и выявления абсолютных показаний для назначения таргетной терапии, необходимы технические возможности, довольно сложные исследования и умелый персонал, иначе терапия будет бесполезной. Может ли Юсуповская больница провести такие исследование и таргетную терапию? Да, именно для этого высокотехнологичного лечения и было создана онкологическая клиника Юсуповской больницы.

Мы работаем круглосуточно. Запишитесь на консультацию по телефону +7 (499) 750-00-04 или направьте запрос через форму обратной связи