Научная работа врачей Юсуповской больницы о роли аутоантител в диагностике преэклампсии

ГБУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, кафедра акушерства и гинекологии стоматологического факультета, Россия

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной российской и зарубежной литературе, об изменении уровня различных аутоантител при развитии преэклампсии, а также о возможности его диагностического использования.

Материал и методы. В исследование включены данные отечественных и зарубежных публикаций, опубликованных за последние 15 лет.

Результаты. Результаты клинико-иммунологических анализов позволяют предполагать, что одним из непосредственных патогенетических факторов развития преэклампсии может явиться аномальное снижение продукции многих аутоантител. Таким образом, исследование уровней аутоантител является дополнительным достоверным способом диагностики преэклампсии.

Заключение. Требуются дальнейшие исследования в области иммунологии в направлении пониманиязначения аутоантител в патогенезе преэклампсии.

Авторы: Мальсагова А.А., Цахилова С.Г., Сарахова Д.Х., Хмельницкая А.В.,Бегизова А.М., Полетаев А.Б.

Преэклампсия (ПЭ) является одним из наиболее серьезных осложнений беременности. Несмотря на стремительное развитие медицинской науки, в том числе, акушерства, встречаемость ее в мире остается высокой. Учитывая серьезные последствия ПЭ для здоровья как матери, так и ребенка, очень важным остается вопрос о возможности ранней диагностики данного осложнения. На сегодняшний момент основное внимание сосредоточено на изучении иммунологии и иммунопатологии ПЭ, так как иммунной составляющей отводят важное место в развитии данной патологии.

Эпидемиология, основные факторы риска и диагностические критерии ПЭ

Согласно данным российской статистики, распространенность ПЭ и эклампсии среди беременных составляет не более 2%. Однако в структуре материнской смертности это осложнение занимает 4-е место. В общемировом масштабе его встречаемость составляет около 3%. Следует отметить, что частота встречаемости ПЭ зависит от экономического благосостояния страны, в связи с чем в развивающихся странах встречаемость этой патологии в 7 раз выше, чем в развитых. Отметим, что ПЭ опасна не только для женщины, но и для здоровья ребенка. Причем, диапазон воздействия на плод может колебаться в широких пределах – от задержки роста и развития плода вплоть до его внутриутробной гибели.

Многолетний опыт работы с пациентками позволил выделить ряд факторов, повышающих риск развития ПЭ, которые, согласно международным рекомендациям, разделяют на факторы умеренного и высокого риска. К последним относят артериальную гипертензию в анамнезе, аутоиммунные заболевания (антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка) и хронические заболевания почек. Они могут повышать риск развития ПЭ в более чем 9 раз. К факторам умеренного риска относят: первую беременность, возраст матери более 40 лет, интервал между беременностями более 10 лет, индекс массы тела более 35 кг/м2, многоплодную беременность, наличие ПЭ в семейном анамнезе [9, 10]. К сожалению, ни один из указанных факторов не является достоверным с точки зрения прогнозирования ПЭ.

Основными критериями для постановки диагноза являются: срок гестации 20 недель и более, артериальная гипертензия более 140 (систолическое) и 90 (диастолическое) мм рт. ст., протеинурия. В некоторых случаях может присоединяться тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени, отек легких и др. Клиническая картина ПЭ невсегда ярко выражена и зависит от тяжести ПЭ. Так, при умеренной ПЭ пациентка может не предъявлять никаких жалоб, лишь в части случаев может отмечаться головная боль, неудовлетворительное самочувствие и отеки.

Основные гипотезы, касающиеся патогенеза ПЭ

В настоящее время существует множество гипотез, объясняющих развитие ПЭ. Причем ключевым моментом большинства из них является предположение о том, что основным звеном, нарушения в котором индуцируют развитие данного осложнения беременности, является плацента, но не плод, как считалось ранее.

В многочисленных публикациях отмечалось, что в основе развития ПЭ лежит нарушение глубокой плацентации и формирования спиральных артерий. Возможно, нарушенная инвазия клеток трофобласта и последующее преобразование спиральных артерий являются ключевыми моментами в развитии ПЭ. В литературе описаны некоторые патофизиологические процессы, которые могут приводить к данному нарушению. В норме инвазия трофобласта в стенку матки запускает преобразование материнских децидуальных сосудов: увеличивается их диаметр, снижается реактивность. Определенную роль играют гипоксические состояния. При прогрессировании гипоксии нарушается активация трофобласта, и, следовательно, происходит нарушение инвазии и преобразование спиральных артерий. Особая роль в развитии и преобразовании спиральных артерий принадлежит NK-клеткам (натуральным киллерам). Было показано, что их число и активность у пациентов с ПЭ обычно повышена, а их активация, в свою очередь, сопровождается повышением синтеза и секреции интерферона (INF)-γ, участвующего в преобразованиях спиральных артерий. Важную роль в регуляции инвазии трофобласта может играть и лейкоцитарный антиген. Во всяком случае, у пациенток с ПЭ отмечается снижение его экспрессии.

Аномальная плацентация влечет за собой нарушения в экспрессии ряда про- и антиангиогенных факторов, в том числе фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста плаценты (PlGF) и их рецепторов (растворимая форма рецептора VEGF – sFlt1; растворимый эндоглин – sEng). Возникающие дисбалансы ведут к дисфункции материнского эндотелия, повышению синтеза свободных радикалов, снижению синтеза оксида азота и др. Вероятно, высокие уровни sEng, низкие уровни концентрации свободного PlGF и VEGF особенно часто ведут к клиническим проявлениям ПЭ. Причем изменение титра sFlt1 и PlGF может отмечаться за несколько недель до развития клинических признаков ПЭ, а их выраженность коррелирует с тяжестью ПЭ. Некоторые исследователи полагают, что изменение соотношения sFlt1/PlGF является важным диагностическим критерием развития ПЭ.

Аутоантитела и ПЭ

Помимо таких продуктов синтеза иммунокомпетентных клеток, как цитокины, и собственно клеток иммунной системы (NK-клетки) в исследованиях ПЭ большое внимание уделяется аутоантителам. Это биологически активные молекулы, которые синтезируются и секретируются B-лимфоцитами и, в отличие от цитокинов, характеризуются исключительно высокой специфичностью связывания: каждый клон аутоантител способен избирательно взаимодействовать со строго определенной антигенной молекулой. Основная функция аутоантител сводится к их участию в поддержании антигенно-молекулярного гомеостаза организма. В первую очередь, в участии (вместе с макрофагами) в клиренсе продуктов распада собственных клеток всех органов и тканей, отслуживших свой ресурс и гибнущих в результате активации апоптоза.

При любых патологических состояниях, сопровождающихся повышением интенсивности апоптоза, или при индукции некроза клеток любых органов и тканей, происходит вторичная (адаптивная, физиологическая) активация синтеза аутоантител, смыслом которой является активация клиренса страдающего органа. Однако в некоторых патологических ситуациях (например, под влиянием лимфотропных вирусов) может наблюдаться первичная (патологическая, без нужды для организма) активация синтеза аутоантител той или иной антигенной направленности. Что, в свою очередь, может приводить к развитию патологических состояний аутоиммунного генеза, таких как болезнь Грейвса, сахарный диабет 1-го типа, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.

Широко исследуется роль аутоантител и в развитии ПЭ. В частности, было показано, что 94% всех беременных с ПЭ имеют существенные отклонения в сывороточном содержании определенных аутоантител класса IgG, имеющих различную антигенную направленность. В настоящее время остается не вполне понятным значение повышения продукции и секреции аутоантител определенной специфичности при ПЭ (к двуспиральной ДНК, к фосфолипидам, к интиме сосудов и др.).

Иными словами, не вполне ясно, является ли это повышение вторичным физиологическим ответом иммунной системы беременной женщины на аномальную активацию апоптоза каких-то клеток ее организма. Альтернативным объяснением является предположение о ведущей патогенетической роли аутоантител в развитии ПЭ. Первичный подъем их продукции (не обусловленный необходимостью повышения клиренса) вызванный каким-то внешним, например, инфекционным фактором мог бы негативно влиять на состояние эндометрия и индуцировать нарушения инвазии трофобласта. Так или иначе, отклонения в концентрациях тех или иных аутоантител обнаруживаются у 64% беременных за 3–4 недели до развития ПЭ против 3,2% здоровых женщин, у которых также наблюдаются похожие изменения. Поэтому в любом случае изучение особенностей и аномалий сывороточного содержания аутоантител разной антигенной, органной и тканевой специфичности у беременных с ПЭ может лечь в основу разработки специализированных иммунохимических методов доклинической диагностики развития данного осложнения. Согласно некоторым наблюдениям, ряд антител можно отнести к «эмбриональным» аутоантителам, нормальный уровень которых способствует физиологическому развитию беременности и правильному развитию плода. К ним относят, в частности, S100, ACBP14/18, MP-65. В других публикациях подчеркивается, что по сути любые естественные аутоантитела матери являются эмбриотропными.

Основное внимание, возможно, следует обратить на показатели таких антител, как антитела к МР-65, GFAP, ANСA, NF-200. В ряде работ показано снижение их концентрации у пациенток с ПЭ. Напротив, концентрация антител, связывающих фосфолипиды, и антител к гликопротеину B2-Гп имеют тенденцию к повышению. Стоит отметить, что относительно антител к двуспиральной ДНК и NO-синтазе имеются несколько противоречивые данные: в ряде работ отмечалось четкое повышение их концентрации у пациенток с ПЭ, в других, напротив, ее снижение.

Возможно, эта неоднозначность обусловлена разной степенью тяжести ПЭ или другими особенностями процесса. Во всяком случае, в некоторых исследованиях удалось обнаружить корреляцию между уровнем некоторых аутоантител и тяжестью позднее развивающейся ПЭ. Так, согласно О.В. Макарову с соавт. и А.В. Слободиной, к ним следует отнести антитела к ДНК, Trm-0,01, Kis-07-120, S-100 SPR-06. В одном из исследований были выявлены сочетания гиперреактивности и гипореактивности некоторых антител (S100, АСВР14/18, МР65), которые, соответственно, определяли развитие тяжелой и легкой форм ПЭ.

Следует отметить, что изменение концентрации некоторых антител в плазме крови пациенток также связано с развитием различных сопутствующих состояний. Так, С.В. Букатина показала развитие массивного кровотечения в родах у пациенток со снижением содержания антител к белкам тромбоцитов (Trm) и повышением к суммарным фосфолипидам. Развитие таких осложнений, как отслойка плаценты, маточные кровотечения также находилось в зависимости от повышения уровня антител ANCA. Выявление дисбаланса аутоантител может быть важным не только в диагностике гипертензивных расстройств, в том числе и ПЭ, у беременных, но и для оценки эффективности и достаточности проводимой терапии, а также для прогноза исхода беременности.

Отдельно следует отметить, что определенную роль в развитии ПЭ отводят антителам-агонистам ангиотензиновых рецепторов (АТ1-АА). Во многих исследованиях было показано, что у 80% беременных с ПЭ вырабатывается избыток таких антител, способных связываться и активировать рецепторы ангиотензина II, причем титр коррелировал с выраженностью протеинурии и гипертензии. Сходные данные были получены в модельных экспериментах на беременных мышах. При введении антител АА-АТ1, полученных от пациенток с ПЭ, беременным мышам у последних развивались симптомы ПЭ. Можно полагать, что аутоантитела АА-АТ1 могут быть ответственны за спазм сосудов ворсин плаценты и снижение фетоплацентарной перфузии. Также активация ангиотензиновых рецепторов может вести за собой развитие гиперкоагуляционного состояния, стимулировать тканевой фактор плазминогена и снижать фибринолитическую активность, активировать NADPH-оксидазу, являющуюся источником активных форм кислорода, активировать коллаген-индуцированный путь агрегации тромбоцитов.

Данные относительно роли аутоантител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, волчаночный антикоагулянт, β2-гликопротеин-1) в развитии ПЭ также весьма противоречивы. Однако, согласно мета-анализу, выполненному A.D. Prado, при избытке данных антител в крови пациенток риск развития ПЭ повышается в 2,9 раза, а тяжелой – в 11,2. Поэтому не исключено, что противоречивость данных связана с тем, что разные авторы могли иметь дело с разными клиническими ситуациями. В настоящее время принято считать, что у 1/3 женщин с антифосфолипидным синдромом в последующем развивается ПЭ. Соответственно, определение у беременных, особенно принадлежащих к группе риска, титров антител к кардиолипину, β2-гликопротеину-1, а также волчаночного антикоагулянта, вероятно, было бы полезным для прогноза развития ПЭ.

Подводя итоги, отметим, что многие аутоантитела либо имеют прямое отношение к механизмам развития этой патологии, либо отражают клеточно-молекулярные изменения, прямо связанные с патогенезом ПЭ. Поэтому, несмотря на то, что большинство важнейших вопросов иммунопатогенеза ПЭ остаются открытыми, можно полагать, что по изменениям их продукции и сывороточного содержания, принципиально возможно прогнозировать индивидуальные риски развития и тяжесть ожидаемой ПЭ.

Источник: Научно-практический журнал «Акушерство и гинекология» (№4/2017)

Госпитализация Записаться на приём
Если у Вас есть вопросы, позвоните по номеру:
+7 (499) 750 00 04

Спасибо за Ваше обращение!

Наши администраторы свяжутся с Вами в самое ближайшее время